Os uruguaios são velhos conhecidos da equipe do Morumbi. No entanto, as equipes não se encontram há mais de 16 anos. Em 2008, São Paulo e Nacional-URU se enfrentaram justamente pelas oitavas de final da Libertadores, e o cenário foi semelhante ao desta edição.
Após passar na primeira posição de sua chave, o Tricolor Paulista, na época comandado por Muricy Ramalho, encarou o Nacional-URU, segundo colocado de seu grupo, nas oitavas de final.
No jogo ida, que ocorreu no Gran Parque Central, no dia 30 de abril, São Paulo e Nacional-URU empataram sem gols. O Tricolor Paulista foi para o jogo com a seguinte formação: Rogério Ceni; Éder Sciola, Alex Silva, Miranda e Richarlyson; Zé Luís, Hernanes e Jorge Wagner; Éder Luís, Adriano Imperador e Borges.
Muricy Ramalho repetiu a mesma escalação na partida de volta, no Morumbis, em São Paulo, no dia 7 de maio. Diante de mais de 40 mil pessoas, o São Paulo venceu o Nacional-URU por 2 a 0, com gols de Adriano e Dagoberto, e avançou às quartas de final daquela Libertadores. O sonho do tetra, no entanto, foi interrompido logo na etapa seguinte, em que o Tricolor foi eliminado pelo Fluminense.
Esta será a terceira vez que o São Paulo duela contra o Nacional-URU por uma vaga nas quartas de final da Libertadores. Em 1992, ano do primeiro título do Tricolor no torneio, o clube do Morumbi eliminou os uruguaios com duas vitórias nos dois jogos.