Efeito Benjamin Button: Cientistas conseguem reverter o envelhecimento em camundongos

No laboratório do biólogo molecular David Sinclair na Escola de Medicina de Harvard, ratos idosos estão crescendo jovens novamente.

Usando proteínas que podem transformar uma célula adulta em uma célula-tronco, Sinclair e sua equipe redefiniram as células envelhecidas em camundongos para versões anteriores de si mesmas

No primeiro avanço de sua equipe, publicada no final de 2020, camundongos idosos com deficiência visual e retinas danificadas puderam repentinamente enxergar novamente, com uma visão que às vezes rivalizava com a de seus descendentes.

“É uma redefinição permanente, até onde sabemos, e achamos que pode ser um processo universal que pode ser aplicado em todo o corpo para redefinir nossa idade”, explicou Sinclair, que passou os últimos 20 anos estudando maneiras de reverter a estragos do tempo.

“Se revertermos o envelhecimento, essas doenças não devem acontecer. Temos a tecnologia hoje para ser capaz de chegar às centenas sem se preocupar em ter câncer aos 70, doenças cardíacas aos 80 e Alzheimer aos 90″, Sinclair disse a uma audiência no Life Itself, um evento de saúde e bem-estar apresentado em parceria com a CNN.

“Este é o mundo que está chegando. É literalmente uma questão de quando e para a maioria de nós, vai acontecer em nossas vidas”, disse Sinclair à platéia.

“Sua pesquisa mostra que você pode mudar o envelhecimento para tornar a vida mais jovem por mais tempo. Agora ele quer mudar o mundo e tornar o envelhecimento uma doença”, disse Whitney Casey, uma investidora que está em parceria com a Sinclair para criar um teste de idade biológica do tipo “faça você mesmo”.

Enquanto a medicina moderna aborda a doença, ela não aborda a causa de uma forma mais clara , “que para a maioria das doenças é o próprio envelhecimento”, disse Sinclair. “Sabemos que quando revertemos a idade de um órgão como o cérebro de um camundongo, as doenças do envelhecimento desaparecem. A memória volta, não há mais demência.

“Acredito que no futuro, retardar e reverter o envelhecimento será a melhor maneira de tratar as doenças que afligem a maioria de nós.”

Um botão de reinicialização

No laboratório de Sinclair, dois ratos sentam-se lado a lado. Uma é a imagem da juventude, a outra cinzenta e fraca. No entanto, eles são irmão e irmã, nascidos da mesma ninhada — apenas um foi geneticamente alterado para envelhecer mais rápido.

Se isso pudesse ser feito, Sinclair perguntou a sua equipe, o inverso também poderia ser feito? O pesquisador biomédico japonês Shinya Yamanaka já havia reprogramado células da pele humana adulta para se comportarem como células-tronco embrionárias ou pluripotentes, capazes de se desenvolver em qualquer célula do corpo.

A descoberta de 2007 rendeu ao cientista um Prêmio Nobel, e suas “células-tronco pluripotentes induzidas” logo ficaram conhecidas como “fatores Yamanaka”.

No entanto, as células adultas voltaram totalmente para as células-tronco por meio de fatores Yamanaka, perdendo sua identidade. Eles esquecem que são células do sangue, do coração e da pele, tornando-os perfeitos para o renascimento como “células do dia”, mas péssimos para o rejuvenescimento. Você não quer que Brad Pitt em “O Curioso Caso de Benjamin Button” se torne um bebê de uma vez; você quer que ele envelheça para trás enquanto ainda se lembra de quem ele é.

Laboratórios de todo o mundo se debruçaram sobre o problema. Um estudo publicado em 2016 por pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies em La Jolla, Califórnia, mostrou que os sinais de envelhecimento podem ser eliminados em camundongos geneticamente modificados para envelhecer, expostos por um curto período de tempo a quatro principais fatores Yamanaka, sem apagar a identidade das células.

Mas havia uma desvantagem em toda essa pesquisa: em certas situações, os camundongos alterados desenvolveram tumores cancerígenos.

Procurando uma alternativa mais segura, o geneticista do laboratório Sinclair, Yuancheng Lu, escolheu três dos quatro fatores e os adicionou geneticamente a um vírus inofensivo.

O vírus foi projetado para fornecer os fatores rejuvenescedores de Yamanaka às células ganglionares da retina danificadas na parte de trás do olho de um camundongo idoso. Depois de injetar o vírus no olho, os genes pluripotentes foram ativados ao alimentar o camundongo com um antibiótico.

“O antibiótico é apenas uma ferramenta. Pode ser qualquer produto químico, apenas uma maneira de ter certeza de que os três genes estão ligados”, disse Sinclair. “Normalmente, eles estão ligados apenas em embriões em desenvolvimento muito jovens e depois desligam à medida que envelhecemos.”

Surpreendentemente, neurônios danificados nos olhos de camundongos injetados com as três células rejuvenesceram, até mesmo crescendo novos axônios, ou projeções do olho para o cérebro.

Desde esse estudo original, Sinclair disse que seu laboratório reverteu o envelhecimento nos músculos e cérebros de camundongos e agora está trabalhando no rejuvenescimento de todo o corpo de um camundongo.

“De alguma forma, as células sabem que o corpo pode se redefinir e ainda sabem quais genes deveriam estar ligados quando eram jovens”, disse Sinclair.

“Achamos que estamos acessando um antigo sistema de regeneração que alguns animais usam — quando você corta o membro de uma salamandra, ele cresce novamente. A cauda de um peixe volta a crescer, um dedo de um rato volta a crescer.”

Essa descoberta indica que há uma “cópia de backup” de informações de juventude armazenadas no corpo, acrescentou.”Eu chamo isso de teoria da informação do envelhecimento”, disse ele.

“É uma perda de informação que leva as células envelhecidas a esquecer como funcionam, esquecer que tipo de célula elas são. E agora podemos tocar em um botão de reinicialização que restaura a capacidade da célula de ler o genoma corretamente novamente, como se fosse jovem.”

Embora as mudanças tenham durado meses em camundongos, as células renovadas não congelam no tempo e nunca envelhecem (como, digamos, vampiros ou super-heróis), disse Sinclair.

“É tão permanente quanto o envelhecimento. É uma reinicialização, e então vemos os camundongos envelhecerem novamente, então repetimos o processo. Acreditamos ter encontrado o interruptor de controle mestre, uma maneira de retroceder o relógio”, acrescentou.

“O corpo então acordará, lembrará como se comportar, lembrará como se regenerar e será jovem novamente, mesmo que você já seja velho e tenha uma doença”.

A ciência já sabe como retardar o envelhecimento humano

Estudos sobre se a intervenção genética que revitalizou os camundongos fará o mesmo para as pessoas estão em estágios iniciais, disse Sinclair. Levarão anos até que os testes em humanos sejam concluídos, analisados ​​e, se seguros e bem-sucedidos, dimensionados para a massa necessária para um selo federal de aprovação.

Enquanto esperamos que a ciência determine se também podemos redefinir nossos genes, existem muitas outras maneiras de retardar o processo de envelhecimento e redefinir nossos relógios biológicos, disse Sinclair.

“As principais dicas são simples: concentre-se em plantas para se alimentar, coma com menos frequência, durma o suficiente, perca o fôlego por 10 minutos três vezes por semana se exercitando para manter sua massa muscular, não se preocupe com coisas pequenas e tenha uma boa grupo social”, disse Sinclair.

Todos esses comportamentos afetam nosso epigenoma, proteínas e substâncias químicas que ficam como sardas em cada gene, esperando para dizer ao gene “o que fazer, onde fazer e quando fazer”, de acordo com o National Human Genome Research Institute. O epigenoma literalmente liga e desliga os genes.

O que controla o epigenoma? O comportamento humano e o ambiente de uma pessoa desempenham um papel fundamental.

Digamos que você nasceu com uma predisposição genética para doenças cardíacas e diabetes. Mas porque você se exercitou, comeu uma dieta focada em vegetais, dormiu bem e controlou seu estresse durante a maior parte de sua vida, é possível que esses genes nunca sejam ativados. Isso, dizem os especialistas, é como podemos tomar parte de nosso destino genético em nossas próprias mãos.

O impacto positivo em nossa saúde de comer uma dieta baseada em vegetais, ter relacionamentos próximos e amorosos e fazer exercícios e dormir adequadamente estão bem documentados. A restrição calórica, no entanto, é uma maneira mais controversa de adicionar anos à vida, dizem os especialistas.

Cortar a comida — sem induzir desnutrição — tem sido uma maneira cientificamente conhecida viver quase um século.

Estudos com vermes, caranguejos, caracóis, moscas da fruta e roedores descobriram que a restrição de calorias “atrasa o aparecimento de distúrbios relacionados à idade”, como câncer, doenças cardíacas e diabetes, de acordo com o Instituto Nacional do Envelhecimento.

Alguns estudos também encontraram extensões na expectativa de vida: em um estudo de 1986, camundongos alimentados com apenas um terço das calorias de um dia típico viveram até 53 meses – um rato mantido como animal de estimação pode viver cerca de 24 meses.

Estudos em pessoas, no entanto, têm sido menos esclarecedores, em parte porque muitos se concentraram na perda de peso em vez da longevidade. Para Sinclair, no entanto, cortar as refeições foi um fator significativo para redefinir seu relógio pessoal: testes recentes mostram que ele tem uma idade biológica de 42 anos em um corpo nascido há 53 anos.

“Faço testes biológicos há 10 anos e estou ficando cada vez mais jovem na última década”, disse Sinclair. “A maior mudança no meu relógio biológico ocorreu quando eu comia com menos frequência — eu só faço uma refeição por dia agora. Isso fez a maior diferença na minha bioquímica.”

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Maneiras adicionais de voltar o relógio

Sinclair incorpora outras ferramentas em sua vida, com base em pesquisas de seu laboratório e de outros.

Em seu livro “Lifespan: Why We Age and Why We Don’t Have To” (Vida: Por que envelhecemos e por que não precisamos, na tradução livre), ele escreve que pouco do que ele faz passou pelo tipo de “testes clínicos rigorosos de longo prazo” necessários para ter uma “completa compreensão da ampla gama de resultados potenciais.” Na verdade, ele acrescentou: “Eu não tenho ideia se isso é mesmo a coisa certa para eu fazer”.

Com essa ressalva, Sinclair está disposto a compartilhar suas dicas: ele mantém seus amidos e açúcares no mínimo e desistiu de sobremesas aos 40 anos (embora admita roubar uma de vez em quando). Ele come uma boa quantidade de vegetais, evita comer outros carnes e mantém seu peso corporal no limite inferior do ideal.

Ele se exercita dando muitos passos todos os dias, sobe as escadas em vez de pegar um elevador e vai à academia com seu filho para levantar pesos e correr antes da sauna e mergulhar em uma piscina gelada. “Recuperei meu corpo de 20 anos”, disse ele com um sorriso.

Falando em frio, a ciência há muito tempo pensa que temperaturas mais baixas aumentam a longevidade em muitas espécies, mas se isso é verdade ou não, pode se resumir ao genoma, de acordo com um estudo de 2018.

Independentemente disso, parece que o frio pode aumentar a gordura marrom em humanos, que é o tipo de gordura que os ursos usam para se manter aquecidos durante a hibernação. A gordura marrom demonstrou melhorar o metabolismo e combater a obesidade.

Sinclair toma vitaminas D e K2 e aspirina infantil diariamente, juntamente com suplementos que se mostraram promissores em prolongar a longevidade em leveduras, camundongos e células humanas em tubos de ensaio.

Um suplemento que ele toma depois de descobrir seus benefícios é 1 grama de resveratrol, substância antioxidante encontrada na casca de uvas, mirtilos, framboesas, amoras e amendoins.

Ele também toma 1 grama de metformina, item básico no arsenal de medicamentos usados ​​para baixar o açúcar no sangue em pessoas com diabetes.

Ele acrescentou isso depois que estudos mostraram que pode reduzir a inflamação, o dano oxidativo e a senescência celular, em que as células são danificadas, mas se recusam a morrer, permanecendo no corpo como um tipo de “célula zumbi” com defeito.

No entanto, alguns cientistas questionam o uso da metformina, apontando para casos raros de acúmulo de ácido lático e falta de conhecimento sobre como ele funciona no corpo.

Sinclair também toma 1 grama de NMN, ou mononucleotídeo de nicotinamida, que no corpo se transforma em NAD+, ou dinucleotídeo de nicotinamida adenina. A coenzima que existe em todas as células vivas, o NAD+, desempenha um papel central nos processos biológicos do corpo, como regular a energia celular, aumentar a sensibilidade à insulina e reverter a disfunção mitocondrial.

Quando o corpo envelhece, os níveis de NAD + diminuem significativamente, caindo na meia-idade para cerca de metade dos níveis da juventude, contribuindo para doenças metabólicas relacionadas à idade e distúrbios neurodegenerativos.

Vários estudos mostraram que a restauração dos níveis de NAD + melhora com segurança a saúde geral e aumenta a expectativa de vida em leveduras, camundongos e cães. Ensaios clínicos testando a molécula em humanos estão em andamento há três anos, disse Sinclair.

“Esses suplementos, e o estilo de vida que estou fazendo, são projetados para ativar nossas defesas contra o envelhecimento”, disse ele. “Agora, se você fizer isso, você não necessariamente volta no tempo. Essas são apenas coisas que retardam os danos epigenéticos e essas outras marcas horríveis do envelhecimento.

“Mas o verdadeiro avanço, na minha opinião, foi a capacidade de dizer ao corpo: ‘Esqueça tudo isso. Apenas seja jovem de novo’, apenas apertando um botão. 20 anos de novo”, disse Sinclair.

“Mas estou otimista de que podemos duplicar esse processo fundamental que existe em tudo, de um morcego a uma ovelha, de uma baleia a um humano. Fizemos isso em um camundongo. Não há razão para pensar por que deveria também não funciona em uma pessoa.”